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Notre équipe travaille sur la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert.
La maladie de Steinert se caractérise par une dystrophie progressive (faiblesse et atrophie musculaire) associée à une myotonie (lenteur anormale de la décontraction musculaire). Cette pathologie est liée à une répétition de triplets CTG dans la région 3' transcrite non codante d'un gène codant pour une kinase appelée DMPK (pour Dystrophia Myotonica Protein Kinase). Cette répétition donne à l'ARN pré-messager une activité pathologique affectant la maturation des ARN messagers de nombreux autres gènes dans le noyau. Ce mécanisme expliquerait la diversité des différents types cellulaires affectés ainsi que des différents troubles cliniques observés : myotonie, cataracte, altérations du système nerveux central, troubles du rythme cardiaque, diabète insulino-résistant, etc....

 

 

L'objectif de notre programme de recherche est d'utiliser des lignées de cellules hES dérivées d'embryons écartés au moment d'un diagnostic pré-implantatoire, du fait de l'existence d'une mutation, pour effectuer une modélisation cellulaire des maladies rares d'origine génétique en reproduisant les défauts moléculaires associés aux pathologies.

Ces cellules pourront également servir pour le criblage des molécules potentiellement thérapeutiques, capables d'interférer avec des phénomènes moléculaires et cellulaires induits par la présence de la mutation, soit pour rechercher des mécanismes d'action soit pour en déterminer la toxicité.

Afin de démontrer la faisabilité du concept, nous avons utilisé comme « modèle » une lignée hES, déjà existante, porteuse de la mutation pour DM1 et dérivée dans le laboratoire d'André van Steirteghem à Bruxelles. Nous l'avons importée dans notre laboratoire en août 2005.

 

La lignée de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation Steinert constitue un outil in vitro puissant pour entreprendre l'étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans cette pathologie qui restent encore mal compris à ce jour.

Ces cellules souches embryonnaires mutées, outre qu'elles sont une source illimitée de cellules mutées, vont garder leurs caractéristiques inchangées au cours des passages, ce qui n'est pas le cas par exemple pour les modèles cellulaires classiques de cultures de cellules musculaires dont les capacités de prolifération diminuent au cours du temps.

De plus, la capacité de différenciation des cellules souches embryonnaires mutées vers différents types cellulaires, neural ou myogénique, permettra de décliner plusieurs des phénotypes cellulaires afin d'explorer plusieurs aspects des symptômes cliniques associés à la pathologie.

 

L'aboutissement de ce projet devrait conduire à l'établissement d'une liste de dysfonctionnements et d'altérations qui affectent spécifiquement les cellules exprimant la mutation DM1.
Nous pourrons ainsi révéler, soit les protéines impliquées dans ces altérations - ce qui nous donnera des clés quant aux mécanismes impliqués - soit des composés capables de s'opposer à leur dysfonctionnement - ce qui ouvrira la voie à une recherche thérapeutique.