Programmes ANR

Plusieurs équipes d'I-Stem se sont associées avec des partenaires industriels - appels d'offres RIB - et académiques françaises pour déposer des demandes de financements auprès de l'Agence Nationale de la Recherche. Un bon nombre de ces demandes ont été couronnées de succès, faisant de l'ANR un financeur institutionnel essentiel, notamment pour le fonctionnement et le recrutement temporaire.

 

 

Coordinateur : Celogos (Christian Pinset)
Partenaires : Généthon (Otto Merten), I-Stem (Marc Peschanski, Michel Pucéat)

Les affections dégénératives du muscle, squelettique ou cardiaque, atteignent une proportion considérable de la population, qui tend encore à s'accroître avec le vieillissement de nos sociétés. Elles représentent un problème majeur de santé publique, contre lequel n'existe aucun traitement curatif. L'implantation intra-musculaire de cellules homologues est la seule voie authentiquement restauratrice actuellement envisagée. En dehors des myopathies diffuses, où elle se heurte à l'obstacle de la dispersion des atteintes, la thérapie cellulaire est déjà en phase d'essai clinique pour le traitement régénératif d'atteintes de muscles isolés, cœur et sphincter urinaire. Toutefois, ces approches thérapeutiques s'appuient sur l'implantation de cellules souches issues de muscles squelettiques autologues, ce qui limite considérablement l'extension de leurs indications car chaque patient requiert ainsi une préparation cellulaire totalement personnalisée. Il n'existe pas non plus dans tous les cas de source de cellules homologues, et très notablement pas dans celui des atteintes cardiaques, pour lesquelles il n'existe pas de souche connue de cardiomyocytes utilisables en thérapeutique. Les cellules souches embryonnaires (ES), parce qu'elles peuvent être amplifiées sans limite connue et différenciées dans n'importe lequel des phénotypes cellulaires, notamment en myoblastes et en cardiomyocytes, représentent aujourd'hui une solution théorique très prometteuse à ces problèmes. Nous nous sommes regroupés pour développer l'utilisation de la progénie différenciée des cellules ES humaines dans deux applications principales, l'incontinence urinaire par altération morphologique sphinctérienne d'une part, l'insuffisance cardiaque par cardiomyopathie

 

 

Coordinateur : Christophe Gaillard/Muriel Audit (Genosafe)
Partenaires : Stéphane Viville (Strasbourg), Marc Peschanski (I-Stem)

L'objectif du projet hESCREEN est de fournir à l'industrie pharmaceutique de nouveaux outils afin d'accélérer et d'améliorer le procédé de découverte de produits thérapeutiques. Ces nouveaux outils seront fondés sur des lignées de cellules souches humaines obtenues par la dérivation d'embryons porteurs d'un gène défectueux à l'origine d'une maladie monogénique. Afin de les rendre utilisables à l'échelle industrielle, et d'assurer une production homogène de populations de cellules testées, les lignées seront génétiquement modifiées de sorte que les cellules expriment un gène marqueur qui les fera fluorescer t quand elles atteindront un stade et un type de différenciation précis. La conception de l'ensemble gène+vecteur pour cet ingénierie génétique, et l'application aux seront la deuxième étape du projet hESCREEN. Le développement des produits finis pour la commercialisation exige la mise en place et l'application de contrôles de qualité systématiques, génotypiques et phénotypiques, ce qui apparaît comme la troisième étape du projet hESCREEN. hESCREEN vise à mettre en place un cadre permettant l'application des procédés courants de découverte de médicaments par l'industrie pharmaceutique aux maladies monogéniques. D'une façon réciproque, le hESCREEN intéressera les industriels de la biotechnologie de la pharmacie en leur permettant de mieux comprendre, pour des maladies plus fréquentes, la valeur de leurs immenses chimiothèques de composés.

 

 

Coordinateur : Laurent de Narbonne (LTKfarma)
Partenaires : José Cohen (CNRS), Philippe Hantraye (CEA), Anselme Perrier (I-Stem)

La thérapie cellulaire est une approche thérapeutique actuellement en cours d'évaluation dans un nombre de pathologies sans cesse croissant (maladies neurodégénératives, infarctus, cancer, pathologies musculaires... Cette approche repose sur le remplacement de cellules non fonctionnelles par des cellules exogènes pertinentes. Toutefois, quelque soit le type de thérapie cellulaire envisagée, il existe un risque constant que les cellules injectées exercent sur le patient greffé, des effets secondaires graves pouvant mettre en jeu son pronostic vital. Il n'existe pas à ce jour de procédure permettant l'élimination in vivo de ces cellules en cas d'effet secondaires majeurs. Ce problème de sécurité est à ce jour l'obstacle principal au développement de la thérapie cellulaire et représente potentiellement à ce titre la possibilité d'un accès à un marché considérable pour toute entreprise de biotechnologie engagée dans l'offre d'une solution thérapeutique à ce probleme. Ceci est l'objectif principal de ce programme de recherche. Le système proposé repose sur une ingénierie génétique avant leur injection permettant l'expression d'un gène suicide dans chaque cellule thérapeutique et la possibilité de les éliminer « à volonté » in vivo. LTKfarma, le porteur possède des droits d'exploitation exclusifs en partenariat avec l'Université Paris 6 pour 31 brevets sur l'Europe les Etats unis et le Japon. Son ambition est devenir un leader mondial dans la sécurisation de la thérapie cellulaire

Coordonateur : Daniel Aberdam (INSERM U634)
Partenaire Michel Pucéat

Les lignées de cellules souches embryonnaires humaines (huES), dérivées de la masse interne du blastocyste, ont la capacité de proliférer indéfiniment tout en gardant le potentiel de se différencier en n'importe quel type cellulaire issu des trois feuillets embryonnaires. Ces cellules représentent donc un formidable outil pour mimer in vitro les différentes étapes du développement embryonnaire normal et pathologique et sert de modèle cellulaire unique pour identifier à l'échelle moléculaire les gènes et voies de signalisation impliqués dans la physiopathologie embryonnaire. La destinée de ces cellules dans un engagement particulier doit être en permanence sous le contrôle spatial et temporel strict d'un programme génétique et épigénétique modulable. Pour obtenir une vue globale des réseaux de régulation (régulons) fonctionnels dans ces cellules au cours de leur différenciation, une approche expérimentale combinatoire est indispensable. L'objectif de notre projet est de caractériser deux réseaux majeurs de régulation génique : (i) le transcriptome évolutif des cellules huES en cours d'engagement ectodermal et mésodermal d'une part et de leur différenciation en cardiomyocytes, cellules épidermiques et cornéales, (ii) les miRNAs impliqués dans ces processus et l'étude de leur rôle et ceux de leurs gènes cibles in vitro (huES) et in vivo (blastocystes et embryons murins).
Une étude de génomique fonctionnelle sur les gènes cibles identifiés sera entreprise par siRNA et surexpression exogène au cours du développement in vivo et dans la différenciation induite des huES. Ce projet combine des approches expérimentales globales (ChIP-on-chip) et novatrices telles que l'expression/inhibition de miRNA in vivo et in vitro (2'-O-Methyloligonucleotide).

 

Coordonateur : Catherine Picart (CNRS Université Montpellier 2 UMR 5539
Partenaires: Michel Pucéat
Kraine Ginel CNRS UMR 6522- Université de ROUEN

 

Les cellules souches se différencient en réponse aux facteurs de l'environnement incluant des morphogènes, la matrice extracellulaire ou les forces physiques qu'elles subissent au cours de l'embryogenèse (compaction) ou au cours de transplantation dans des organes.
Nous avons fait l'hypothèse qu'un nano matériel biomimétique devrait permettre la différenciation des cellules souches embryonnaires,suivant la rigidité du biofilm.
Nous développons des films multicouches biocompatibles de polymères de polypeptides et de polysaccharides sur une échelle nanométrique. Nous contrôlons 1) les propriétés mécaniques du film 2) la présence de nano-domaines hydrophobes pour l'incorporation de molécules bioactives telles que des facteurs de croissance 3) les propriétés de surface du film en termes de flexibilité de chaines et de nano-rigidité. La composition et la rigidité des nano films sont optimisés pour la différenciation des cellules ES, plus spécifiquement vers le mésoderme.

 

 

Potentiel des cellules souches embryonnaires dans le traitement des cardiomyopathies

Coordonateur : Michel Pucéat
Partenaires : Stéphane Blot (Ecole Vétérinaire, maison Alfort)
Alain Berdeaux (INSERM, U660, Créteil)
Virginie Lambert (CNRS UMR 8162 Hôpital Marie Lannelongue )

 

Le but du projet est de tester le potentiel régénérateur des cellules souches embryonnaires spécifiés vers le phénotype cardiaque dans deux modèles animaux de pathologies cardiaques rares génétique et congénitale : un modèle de mini-porc de la tétralogie de Fallot et des chiens porteurs de la dystrophie de Duchenne : les Gold Retriever Muscular Dystrophy.

Coordonateus: K Schwartz (Paris) et KR Chien (Boston)
Le but de ce réseau est de comprendre la biologie et de tester le potentiel de progéniteurs cardiaques (isl1+, Oct4+) et de cellules cardiaques pour la thérapie cellulaire de pathologies cardiovasculaires génétiques ou ischémiques

 

Coordateurs : A Hagège (Paris) et R. Levine (Boston)
http://www.mitral.org/ en construction

Le but de ce réseau est de mieux comprendre les pathologies génétiques et ischémiques affectant les valves cardiaques et de proposer de nouvelles thérapies alternatives à la simple substitution. Un des buts est de proposer une thérapie cellulaire soit par des progéniteurs des valves soit par des cardiomyocytes issus de cellules ES afin de modifier le remodelage du ventricule et du muscle servant de pilier à la valve. Un autre but est de modéliser avec des cellules ES des pathologies génétiques affectant les valves.